Sunniva Samson Sigurdardóttir vart ph.d. á Göteborg Universitet

Tann 28 mai vardi Sunniva Samson Sigurdardóttir ph.d.-ritgerð sína um at menna nýggjar hættir at finna heilivág ímóti smittuelvandi sjúkum á Göteborg Universitet. 

Ritgerðin ber heiti: ”Investigating drug targets in infectious diseases with genetically engineered yeast systems”

Sunniva hevur verið innskrivað til ph.d.-lestur á Institutionen för kemi och molekylärbiologi (Deildin fyri evnis- og mýlalívfrøði) á Göteborgs Universiteti.

Per Sunnerhagen, professari, hevur verið høvuðsvegleiðari.

Í metingarnevndini vóru:

Martin Ott, professari á Institute of Biomedicine, Göteborgs Universitet
Rhona Cox, AstraZeneca Research and Early Development, Göteborg
Florian David, dosentur, á Life Science, Chalmers University of Technology, Göteborg

Sunniva hevur arbeitt við at menna nýggjar hættir at finna heilivág ímóti smittuelvandi sjúkum. Upprunaliga var ætlanin at bara hyggja eftir parasittum, serliga Plasmodium ættini, sum elvir til malaria, men Sunniva byrjaði sín ph.d. lestur í 2020, tá koronafarsóttin legði allan heimin lamnan. Tískil fór hon sum tað fyrsta í holtur við eina verkætlan um koronu, og seinni fekk hon høvi at arbeiða við malariaparasittinum, har hon millum annað arbeiddi eitt tíðarskeið á Universitetinum í São Paulo, Brasilia. Felags fyri allar partar í ritgerðini er, at hon brúkti gersoppin Saccharomyces cerevisiae, - sum tey flestu kenna frá súrdeiggi og ølbrygging - og ílegutillagaði (genmodifiseraði) hann til eina livandi verksmiðju fyri at kanna heilivág.

Í fyrsta partinum kannaðu tey SARS-CoV-2 Main protease (Mpro), eitt protein sum er alneyðugt fyri at koronavirusið kann nørast. Eitt reportaraprotein bleiv tillagað soleiðis, at gerkyknurnar doyggja, tá Mpro er aktivt, men grógva. tá smámýli binda til og forða Mpro. Í tí verkætlanini var hon eisini á tekniska universitetinum Chalmers í Göteborg og brúkti ein robott fyri at kanna túsundtals evnir og hvussu tey ávirkaðu vøksturin á hesum tillagaða gersoppinum. Hetta arbeiðið bleiv útgivið í tveimum vísindaligum greinum (grein 1 og 2 í ritgerðini).

Annar partur er um Plasmodium vivax, malariaparasittin, sum herjar serliga í Asia og Suðuramerika. Felags fyri nógvar parasittsjúkur er, at tað er serstakliga trupult at arbeiða við á laboratorium. Tí hóskar gersoppurin seg væl sum eitt millumstig at kanna heilivág. Har leitaði Sunniva saman við starvfeløgum sínum eftir evnum, sum raka og forða aktivitetinum í deoxyhypusine synthase (DHS), eitt enzym sum er neyðugt fyri at translatión frá RNA til protein kann henda, og tískil alneyðugt fyri, at parasitturin kann liva. Hetta arbeiðið bleiv útgivið í einari vísindaligari grein (grein 3 í ritgerðini).

Síðsti parturin er um Plasmodium falciparum, malariaparasittin, sum ávirkar serliga afrikonsku økini sunnan fyri Sahara og er serliga vandamikil fyri smábørn. Í hesi verkætlanini var endamálið at finna eitt nýtt mál fyri malariaheilivág, tí mótstøðuføri ímóti verandi viðgerðum er ein vaksandi trupulleiki í bæði Asia og Afrika. Har hugdu tey, at Rpn11, ein eind í proteasominum, har høvuðsniðurbrótingin av proteinum hendur. Evolutiónsroyndir vórðu nýttar til at kanna, hvat hendir í gerkyknuni, tá Rpn11 verður forðað at virka; bert avmarkað mótstøða varð funnin, sum bendir á, at tað kann vera trupult hjá parasittinum at gerast mótstøðuførir móti heilivági móti hesum málinum. Tey mentu hættir bæði í gersoppinum og biokemiskar kanningar fyri at finna nýggjan heilivág, og hendan verkætlanin fer at halda fram, har til dømis stór søvn av smámýlum verða kannaði fyri at finna nýggj evni ímóti Rpn11.

 Øll ritgerðin er tøk her

Á myndini er Sunniva saman við foreldrum og systrunum beint eftir verjuna. Frá vinstru: Eydna, Jensa, Sunniva, Sigurd og Marita (c) privatmynd.

Enskur samandráttur

Communicable diseases are the cause of an estimated 10 million deaths yearly, and low-income regions are heavily affected. Malaria cases and deaths are on the rise again after decades of decline, and several new epidemics have emerged in the 21st century, including the devastating covid-19 pandemic; new diseases emerge, others are neglected, and pathogens become resistant. Taken together, there is a persistent need to invent and develop new drugs.

In this thesis, we investigate several drug targets in infectious diseases using genetically modified yeast and provide multiple tools in the drug discovery pipeline. We designed a yeast reporter to detect inhibitors of the SARS-CoV-2 Main protease, and scaled it to an automated high-throughput drug screen, identifying boron-containing inhibitors that were previously only found in virtual screens. Moreover, we establish target-based platforms in yeast to identify inhibitors of two proteins in Plasmodium spp., the causative agents of malaria. In one setting, we focus on the P. vivax deoxyhypusine synthase (DHS), which catalyzes the first step in a unique post-translational modification of the eukaryotic translation factor 5A. Here, we apply both a virtual screen and a chemical library screen in yeast and identify three compounds that preferably reduce growth of the P. vivax DHS expressing yeast strain but not the human counterpart. In another setting, we set out to explore novel targets for antimalarials and find the proteasome subunit Rpn11 to be a suitable candidate. We attempt to validate essentiality by constructing transgenic blood stage P. falciparum parasites with knockdown elements, and establish target-based platforms in yeast and in vitro that enable us to identify selective inhibitors of P. falciparum Rpn11. Lastly, using directed evolution experiments in yeast, we can characterize the cellular adaptation to Rpn11 inhibition with limited acquired resistance.