Annika Jacobsen vart ph.d. á Vrije Universiteit Amsterdam
Týsdagin 29. januar vardi Annika Jacobsen ph.d. ritgerð sína í bioinformatik, ið kallast “Reasoning about cell dynamics using network models” við Vrije Universiteit Amsterdam.
Í ritgerðini verða molekylerar orsøkir til kompleksar sjúkur, eitt nú krabbamein, granskaðar við at nýta teldumodell. Tey ymsu teldumodellini vóru bygd á ymsar fortreytir, t.d. nágreiniligari vitan ella heilt lítla vitan um tær molekylæru interaktióninar. Við lítlari vitan varð antin big data nýtt til at fáa meira innlit ella vóru allar møguligu kombinatiónir kannaðar.
Høvuðsvegleiðari var Jaap Heringa, dr. professari, og K. Anton Feenstra, dr. var hjávegleiðari. Báðir starvast á The Centre for Integrative Bioinformatics (IBIVU), Department for Computer Science, Faculty of Science, Vrije Universiteit Amsterdam.
Í metingarnevndini vóru:
Ioannis Xenarios, dr. professari, Centre for Integrative Genomics, Faculty of Biology and Medicine, University of Lausanne, Sveis.
Paulien Hogeweg, dr. professari, Theoretical Biology and Bioinformatics Group, Faculty of Science, Utrecht University, Holland.
Lodewyk Wessels, dr. professari, Division of Molecular Carcinogenesis, Oncode Institute, The Netherlands Cancer Institute, Holland.
Martine J. Smit, dr. professari, Amsterdam Institute for Molecules, Medicines and Systems (AIMMS), Division of Medicinal Chemistry, Faculty of Sciences, Vrije Universiteit Amsterdam, Holland.
Sanne Abeln, dr., Centre for Integrative Bioinformatics (IBIVU), Department of Computer Science, Faculty of Science, Vrije Universiteit Amsterdam, Holland.
Verjan var almenn og nógvir áhoyrarar vóru til staðar, harímillum familja, vinir og starvsfelagar. Sum siðvenja er í Hollandi vóru mannagongdin, málberingin og klæðini hátíðarlig. Verjan vardi í ein tíma, 10 minuttir við framløgu og 50 minuttir, har metingarnevndin settu spurningar. Limirnir í metingarnevndini høvdu lisið ritgerðina við stórum áhuga og bóru nógv rósandi orð m.a. at granskingin var væl úr hondum greidd við fleiri samstørvum, tvørfakligum serkunnleika (lívfrøði og teldufrøði) og at tað var áhugavert, at ymsir hættir at modellera lívfrøðiligar skipanir vóru nýttir.
Ritgerðin er sett saman av 5 vísindaligum greinum:
1. Construction and Experimental Validation of a Petri Net Model of Wnt/β-catenin Signaling. PLoS One. 2016, 11(5), e0155743. doi: 1371/journal.pone.0155743
2. Aurora kinase A (AURKA) interaction with Wnt and Ras-MAPK signalling pathways in colorectal cancer. Rep. 2018, 8(7522). doi: 10.1038/s41598-018-24982-z
3. The ability of transcription factors to differentially regulate gene expression is a crucial component of the mechanism underlying inversion, a frequently observed genetic interaction pattern. 2018. doi: 10.1101/449520
4. A framework for exhaustive modelling of genetic interaction patterns using Petri nets. Verður ummæld í løtuni.
5. BioASF: A Framework for Automatically Generating Executable Pathway Models Specified in BioPAX. Bioinformatics. 2016, 32(12), i60-i69. doi: 1093/bioinformatics/btw250
Les um Anniku Jacobsen í Heilagrunninum
Samandráttur
Krabbamein er ein kompleks sjúka, eyðmerkt við nógvum og ymiskum genetiskum broytingum (mutatiónum), ið ávirka kyknumolekylir og funktiónirnar, sum tær regulera. Tað týdningarmiklasta endamálið við gransking í kompleksum sjúkum er at fáa betur innlit í, hvussu mutatiónir elva til byrjan og menning av sjúkum.
Molekylir, í túsundatali í eini kyknu, eru sambundin í ymsum slag av netverkum, ið arbeiða saman fyri at regulera tær mongu kyknufunktióninar og harvið atburðin hjá kyknuni. Broytt kyknumolekyl kunnu føra til broytt netverk, sum hinvegin kunna elva til sjúkumenning. Gransking av hesum broyttu netverkum kann økja okkara vitan um molekyleru orsøkina til kompleksar sjúkur. Tó er gransking av hesum netverkum ofta bara møgulig vid telduroynd, orsaka av teirra kompleksiteti.
Í hesi doktararitgerð bera vit fram okkara gransking, har vit brúka teldumodellir og -greining til at granska broytt kyknunetverk. Eitt teldumodell av einum kyknunetverki kann nýtast til at vísa á og spáa um, hvussu kyknan ber seg at í frískari ella sjúkari støðu. Harafturat greiða vit týðiliga frá okkara teldurammu, so hon lættliga kann fatast og endurnýtast av øðrum granskarum.
Krabbamein í tarminum er eitt av mest vanligu krabbameinsløgunum og er atvoldin til 8,5% av deyðsføllunum, tengd at krabbameini, í ídnaðarlondunum (694.000 um árið). Á byrjunarstigi í tarmkrabbamenningini, syrgir hyperaktiveraður kyknuvøkstur fyri, at frískar kyknur broytast til ikki-krabbameins tumorkyknur, orsaka av serligum mutatiónum. Á seinni stigi kunnu hesar kyknur broytast til krabbameins tumorkyknur, og spjaðast haðani frá. Á byrjunarstigi hevur Wnt proteinið ein týdningamiklan leiklut. Wnt proteinið aktiverar ‘Wnt/β-catenin signaleringsrásina’ í frískum kyknum, ið førir til upphópan av β-catenin proteininum. Serstakar mutatiónir, í pørtum av hesari signaleringsrás, kunnu tó føra til dereguleraða, villeiðandi signalering, hóast Wnt proteinið ikki er til staðar. Hetta førir til økta β-catenin mongd og skapan av ikki-krabbameins tumorkyknum. Í kapittul 2 skaptu vit eitt teldumodell av Wnt/β-catenin signaleringsrásini. Við at simulera fríska og dereguleraða Wnt/β-catenin signalering við hesum modelli, kundu vit granska munin í teirra molekylera samvirkni, sum førir til ymsar mongdir av β-catenin.
Á næsta stigi í tarmkrabbamenningini, broytast ikki-krabbatumorkyknirnar til krabbakyknir, orsaka av deregulering av øðrum signaleringsrásum, so sum ‘Ras-MAPK signaleringsrásini’. Í flestum tarmkrabba førum, hevur hetta samband við kromosomisk avvik, har stórar nøgdir av kromosomiskum DNA er økt (kopiera) ella burturmist. Aurora kinase A, ella AURKA, er eitt gen sum er økt og síðani yvirekspressionera (proteinúrtøkan kemur fyri í størri mongdum enn vanligt) orsaka av hesum tilburðum. Í kapittul 3 granskaðu vit tær molekyleru interaktiónirnar av ávirkanini av AURKA-øking á Wnt/β-catenin og Ras-MAPK signalering í tveimum krabbakyknulinjum, við at nýta netverksgreining. Her sameindu vit genekspressións data við protein-protein interaktión data, fyri at eyðkenna gen sum var deregulera av AURKA. Hóast flestu av hesum genum vóru ólík ímillum tær báðar kyknulinjurnar, funnu vit í báðum førum ríka gen á Wnt/β-catenin og Ras-MAPK signaleringsrásini.
Í kompleksum sjúkum føra mutatiónir í fleiri genum til funktiónella deregulering, ið ikki kann lýsast við tí additivu effektini av hvørjari einstakari mutatión. Hetta kemur av ‘genetiskum interaktiónum’, har mutatiónir í tveimum ymsum genum útvega eina óvæntaða fenotypu, samanborið við fenotypurnar av hvørjari einstakari mutatión. Í kapittul 4 granska vit møgulig molekyler netverk av tí genetisk interaktiónsmynstrinum, ið verður kalla inversjón, har fenotypan av teimum báðum seimeindu mutatiónunum er øvut av teimum einstaku mutatiónunum. Tískil gjørdu vit øll tey møguligu modellini av inversjón. Við at greina hesi modell, sóu vit, at ein samanseting av sterkum og veikum interaktiónum er ein týdningarmikil partur av tí molekylera netverkinum, grundleggjandi fyri inversjón.
Í kapittul 5, vístu vit, hvussu vit gjørdu teldurammuna, sum var nýtt í kapittul 4, til at granska øll tey møguligu genetisku interaktiónsmodellini. Her lýsa vit, hvussu modellini eru gjørd. Parametrini vóru allýst, modellini vóru simuleraði, áseting av serstøkum genetiskt interaktiónsmynstrum til hvørja modell og framhaldandi greining av møguligum molekylerum interaktiónum av teimum ymsu genetisku interaktiónsmynstrinum. Í kapitul 6, lýstu vit eina aðra teldurammu, sum broytir lýsandi lívfrøðilig modell frá einum databasa til útinnandi modellir, sum kunna verða simuleraðar. Við at nýta hesa teldurammu, m.a. endurtóku vit simuleringina av Wnt/β-catenin frá kapittul 2.